6.2天、10.3天、15.5天、25天——这四个数字，来自同一批实验小鼠身上肿瘤体积翻倍所需的时间。它们分别对应：不给药、只给驱虫药、只给肺癌靶向药、以及两种药一起给。 最后那个数字，是第一个的四倍。而完成这个组合的两种药，一种是你可能听说过的肺癌靶向药 吉非替尼 ，另一种是药房里常见到几乎不起眼的驱虫药 甲苯达唑 。 这项研究发表在 PLOS ONE 上。它想回答的问题很具体：当癌细胞学会了抵抗某种药物，接下来该往哪里找突破口？研究者的思路是——不去硬碰硬，而是去找那些已经产生耐药性的细胞身上，还剩下什么弱点。 先搞清楚敌人是怎么变强的 要理解这个组合为什么被选中，得先知道肺癌细胞是怎么"学会"抵抗的。 研究聚焦的是一种 EGFR突变型非小细胞肺癌 模型，而且这个模型已经对吉非替尼产生了耐药性。EGFR是一种帮助传递"让细胞生长"信号的蛋白质。某些基因变化会让这些信号一直处于活跃状态，推着癌细胞不断分裂增殖。吉非替尼的作用就是阻断这个蛋白质，把生长信号掐断。 但耐药细胞有办法绕过去，继续生长。这时候，研究者想到的是另一个问题：如果不去管生长信号，而是去破坏这些细胞内部的其它部件，会不会让它们变得更脆弱？ 甲苯达唑登场了。它干扰的是细胞内部一些微小的结构，这些结构负责组织细胞分裂、搬运细胞内的物质。听起来很抽象，但说白了，这些结构支撑着分裂中的细胞所依赖的关键流程。一个正在拼命增殖的细胞，离不开这套内部物流系统。 研究者的设想是：从两个方向同时下手。吉非替尼堵住生长信号，甲苯达唑搅乱细胞内部的机器，同时增加与DNA复制相关的压力。 道理在于，每一个要分裂的细胞都必须复制自己的DNA。如果一边掐断生长信号，一边破坏内部机器，耐药细胞可能就很难扛住持续不断的增殖压力。 实验室里的第一步：从93%降到38% 研究团队先在耐药的人类肺癌细胞上测试了这两种药。 72小时后，单用吉非替尼的细胞存活率大约是对照组的 93% ——换句话说，对这个已经耐药的细胞模型来说，吉非替尼几乎没起到什么杀伤作用。单用低浓度甲苯达唑，存活率降到大约 80% 。 两种药合在一起，这个实验室指标降到了大约 38% 。 作为对照，把甲苯达唑的浓度提高五倍单独使用，存活率可以进一步降到大约 30% 。而根据论文，低浓度甲苯达唑加上吉非替尼所产生的效果，与高浓度甲苯达唑单独使用相当。 在细胞实验中，检测还发现了DNA损伤，包括单链或双链的断裂。研究者把这一结果解读为：与DNA复制相关的压力增加了。 小鼠身上的40天：肿瘤翻倍时间被拉长了 细胞实验之后，是动物实验。小鼠身上移植了由耐药人类癌细胞长成的肿瘤。 这是一项为期 40天 的研究，每个治疗组 8只小鼠 。结果按肿瘤体积翻倍所需的中位时间来衡量： 不给药： 6.2天 单用甲苯达唑： 10.3天 单用吉非替尼： 15.5天 两种药合用： 25天 从6.2天到25天，肿瘤翻倍所需的时间被拉长了大约四倍。这个数字之所以值得注意，是因为它出现在一个"已经对吉非替尼耐药"的模型上——单用吉非替尼本来只能把时间从6.2天推到15.5天，而加上甲苯达唑之后，又往前推了近10天。 阿联酋RAK医学与健康科学大学的药理学研究者 Shakta Mani Satyam 在给ScienceAlert的说明中，把这件事的意义讲得很直白："令人兴奋的信息是，耐药性可能并不会让癌细胞变得无懈可击；它可能给癌细胞留下了我们可以瞄准的弱点。" 他还解释了组合的设计逻辑："我们的想法是同时从两个方向攻击癌症。吉非替尼阻断生长信号，而甲苯达唑破坏细胞的内部机器，并增加与DNA复制相关的压力。" 但故事到这里，还远没到可以下结论的时候 有几个边界必须说清楚。 首先，肿瘤并没有被消除。这项研究的发现属于 临床前 阶段。而且，来自一个耐药癌症模型的结果，无法确定其它肺癌会如何反应。 其次，研究者目前还无法判断，甲苯达唑究竟是逆转了癌细胞对吉非替尼的耐药性，还是仅仅叠加了损伤，让耐药细胞更难存活。他们没有正式量化两种药物之间的协同作用，也没有直接追踪DNA复制机器是如何失效的。 Satyam本人的表述也留有余地："我们的发现提示，这个组合所做的不仅仅是简单地增加另一个损伤来源，但我们目前还不能确凿地说，它完全恢复了对吉非替尼的敏感性。" 还有一个绕不开的现实问题：怎么把足够剂量的药送到人类肿瘤那里。甲苯达唑吞服后的吸收情况可能因人而异，所以有效的药物暴露量和给药剂量，都需要进一步研究。 安全性方面同样不能提前乐观。小鼠没有出现持续性的体重下降，但仅凭这一点无法确立安全性。后续实验必须考察药物对器官和健康组织的影响、长期使用的影响，以及两种药物之间的相互作用。 研究者把更多的耐药细胞系和患者来源的肿瘤模型列为优先研究方向。Satyam还提到，对 奥希替尼 —
